“十一五”以来,随着科学技术的迅猛发展,许多新知识、新理论和新技术特别是分子生物学技术在病理学相关领域得到了广泛应用,为临床病理诊断、病理学研究及学科人才建设提供了新的发展契机,也为病理学的知识创新带来了前所未有的机遇。本文简述近5 年来国内外和我国军队病理学科的新进展及现状,为探讨“十二五”军队病理学科发展方向提供参考。
　　1 　国内外病理学发展现状
　　1.1 　新技术在病理学领域得到广泛应用
　　免疫组化技术在确定肿瘤起源、判断预后、预测治疗反应等方面正发挥着不可替代的重要作用。免疫组化与流式细胞技术、激光共聚焦显微镜技术以及原位分子杂交等技术相结合,使病理技术在标准化、规范化、自动化、定量化等方面日趋完善。细胞遗传学分析技术已被用于研究肿瘤细胞中的染色体结构和数目异常。显色原位杂交(CISH) 技术和荧光原位杂交(FISH) 技术则已广泛应用于病理诊断。实时定量PCR(real-time Q-PCR)技术、聚合酶链式反应-单链构象多态性分析法(PCR-SSCP) 、甲基化特异性PCR(MSP)等技术成为病理诊断和研究中不可缺少的重要手段。
　　利用基因组学、转录组学、蛋白组学技术将分子改变的信息与病理形态学密切结合可提供不同病理状态下更详细的分子谱,在病理形态基础上观察疾病过程中分子表达的变化,由此逐步形成了病理分子组学技术。例如:①生物芯片(biochips)技术为在同一病变组织中同时检测百个以上的基因及其表达改变提供了先进手段; ②蛋白组学技术研究涉及细胞分化、凋亡、周期、衰老、癌变、肿瘤发生及转移等; ③生物信息学技术在提高数字化图像处理和远程大信息量传输能力的基础上,建立和发展病理形态学数据库,可实现病理资源的人类共享。
　　1.2 　分子病理学研究与应用方兴未艾
　　目前,在肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病等方面分子病理学已取得了长足的进步。在肿瘤的病理诊断与临床应用方面,分子病理学已涉及肿瘤的早期诊断、预后判断及个体化分子靶点检测等多个方面。例如宫颈癌的筛查与早期诊断、淋巴瘤的分子诊断、乳腺癌HER2/ neu 基因的扩增与化疗方案的选择、EGFR 基因变异与肺癌靶向性治疗、K-ras 基因突变检测筛选适合EGFR 抑制剂治疗的患者、Kit 基因型预测Imatinib 治疗的反应、Top 2A 基因异常与化疗疗效、应用microRNA 表达谱进行肿瘤诊断和预测等,都已在国外及国内部分医疗机构得到应用。对于一些过去无法确定组织起源的肿瘤或无法确定原发灶的转移性肿瘤,通过利用分子病理学技术分析肿瘤的遗传背景和基因表达方式,并与已知肿瘤的遗传信息分析比较,可以确定其组织起源、分化方向及原发灶。
　　1.3 　肿瘤干细胞理论的提出为病理学研究开辟了崭新的领域
　　干细胞概念及理论的提出为病理学研究开辟了新领域。肿瘤干细胞是一群具有自我更新、多潜能分化、启动和重建肿瘤组织表型能力的肿瘤细胞。迄今为止,已从人白血病、胶质瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肝癌和黑色素瘤等至少20 种常见肿瘤中分离、鉴定出肿瘤干细胞。肿瘤干细胞理论为解释肿瘤耐药、复发、转移和肿瘤血管生成等肿瘤生物学的核心问题开辟了崭新的思路,是肿瘤病理研究领域的重大进展,也为阐明恶性肿瘤的发生机制提供了实现突破的契机。
　　2 　军队病理学科新进展
　　2.1 　军事病理研究取得重大进展
　　“十一五”期间,军队病理学专业在军事病理学研究方面取得了突出的成绩,培养了一大批高层次的军事病理学研究人才。对某些特种武器的致伤效应,特别是心、肺、肝等重要器官的组织学改变进行了系统观测,发现了一些有规律的致伤效应,为武器定型和损伤的防治提供了资料;在航天病理学研究中对模拟超重下试验猴的组织病理学和免疫病理学改变进行了系统观测,为航天飞行过程中宇航员可能的疾病防治提供了资料;开展了高原缺氧、战创伤所致肺急慢性损伤的发病机制和防治策略研究。
　　在烧伤感染/ 内毒素血症的分子机制与防治措施研究方面,针对战/ 烧伤感染后内毒素引发的防治难题,从阻断内毒素损害效应的早期关键环节入手,对烧伤/ 内毒素血症致多器官损害新的防治策略和措施进行了深入研究和探索。通过克隆表达3 种全新的内毒素结合肽(EBP、mEBP 和P11) ,以竞争性阻断LPS-LBP 的结合位点;首次成功筛选出抗内毒素结合蛋白的基因工程单链抗体(scFv)和二硫键稳定性基因工程抗体(dsFv) ,并提出了针对LBP 和NH-LBP 的基因工程小分子抗体是拮抗内毒素生物效应的有效途径。在重大传染性疾病诊断防治方面,解剖并报告了中国内地首例人感染禽流感H5N1 的死亡病例,开展了流行性出血热免疫发病机制和疫苗研究,成功建立了乙型肝炎病毒(HBV)感染的诊断技术,使隐匿性乙型肝炎(血清中表面抗原检测为阴性)患者得到了早期诊断和治疗。
　　2.2 　肿瘤病理及肿瘤干细胞研究取得新突破
　　近年来,以研究发现的高侵袭潜能肿瘤干细胞的生物学特性和分子标志为切入点,开展了一系列肿瘤干细胞和肿瘤血管生成方面的研究: ①发现了胶质瘤干细胞(GSCs) 的组织分布规律及其在免疫缺陷动物体内的分化特征,创建了4 种筛选GSCs 新方法; ②揭示了GSCs 独特的生物学特性,提出并证明恶性胶质瘤侵袭、复发的“GSCs 种子”假说; ③发现GSCs 高表达功能性甲酰肽受体(FPR) 和趋化因子受体(CXCR4)并阐明了其功能,提出可针对CXCR4 和FPR 的表达进行恶性肿瘤的治疗; ④发现肿瘤微血管构筑表型异质性(T-MAPH) , 率先提出T-MAP 概念,揭示出肿瘤微血管构筑特征和调控分子分布规律,重建出肿瘤微血管三维构筑异质性模型,创建一系列肿瘤血管生成模型,将T-MAPH 成果应用于抗血管生成抗癌新药研发。
　　针对乳腺癌、肝细胞癌及肝内胆管癌等肿瘤的发生发展开展了一系列的研究。相继探究了乳腺癌发生过程中一系列基因的遗传学与表遗传学改变,提出了乳腺癌的发生经历了从良性增生至不典型增生再到原位癌直至浸润癌的过程,其中良性增生至不典型增生过程是至关重要的环节。在对肝细胞癌及肝内胆管癌的研究中提出了小肝癌生长至约3cm时,是生物学特性将要从相对良性向明显恶性演变、分子基因变异发生系列改变的重要时期,为把握早期肝癌的诊治时机,提高小肝癌治疗水平提供了必要的病理学依据。
　　在肿瘤的分子病理诊断及分型方面,先后开展了淋巴瘤基因重排检测,恶性肿瘤耐药检测,液基薄层细胞制片术(TCT)结合人乳头瘤病毒(HPV)检测筛查宫颈癌,乳腺癌HER-2、肺癌EGFR 基因扩增的CISH、FISH 检测,肺癌EGFR、结肠癌K-ras、胃肠道间质瘤C-KIT 和PDGFRA 等基因突变的诊断分析,结核分枝杆菌的分子病理分型等;通过克隆性分析技术结合显微切割技术区分肿瘤性增生与反应性增生,从分子水平明确性质不明的增生性病变的性质;开展了临床蛋白组学研究,引进SELDI-TOF-MS 设备和技术,在肿瘤早期诊断和其他重大疾病的诊断和早期预警等方面进行了探索。
　　在肿瘤生物治疗方面,肿瘤的细胞免疫治疗目前已投入临床常规治疗并获得了较好的效果。建立了一种新的高效、安全、低毒、靶向的肝癌特异性免疫基因治疗途径,通过多抗原联合应用、多种途径增强机体免疫活力及纳米生物技术开展肿瘤疫苗研究,目前已获得国家重大新药创制专项资助并进入临床前研究。
　　2.3 　军队病理学科人才建设上了新台阶
　　我军多个单位已陆续培养了一批高素质的病理学科研队伍,拥有多个博士后流动站和博士、硕士授权点。但与国内地方医院病理科发展情况类似,目前军队医院病理科的发展很不平衡,军区总医院以上病理科条件普遍较好,学科人才建设不断得到加强,但在部分中小医院病理科尚存在医院重视程度不够、培训和继续教育不足、质控意识差、设备缺乏等问题,应当引起足够重视。
　　3 　军队病理学科发展设想
　　3.1 　着眼未来,进一步加强军事病理学研究
　　应以战争和部队需求为牵引,以解决高新技术武器医学防护面临的实际问题为目标开展军事病理学研究。可以预料,未来战争中,高新技术武器的使用将更加多元化,其致伤方式、杀伤原理、对战斗力和军事行动的影响等均会明显不同于过去的战争和目前的武器。因此,未来的军事病理学研究领域和内容必将不断拓宽。
　　3.2 　加强军民通用病理技术研究
　　在搞好军事病理研究的同时,还要加强军民通用病理技术的研究,提高为军民服务的能力。特别是随着当前突发病、突发灾害事件的增多,应积极针对传染病、骨伤、烧伤开展病理研究,在新病种的病因调查、发生机制研究等方面发挥病理学特长。另外应大力开展常见病、多发病的病理研究,合理利用现有资源,提高科研创新能力,加强成果转化,解决临床急需解决的难题。
　　3.3 　加强军队医院病理科建设
　　军区总医院以上病理科在发挥军事医学特色的基础上,应进一步凝练学术发展方向,集中精力抓好重点项目的研究,力争取得突破性成果。针对军队病理专业发展现状,注重人才梯队建设,构筑条件平台,不断总结经验,在管理方式上大胆创新,全面提高临床病理诊断水平,力争形成1～2 个病理研究所和2～3 个病理专科中心。中心医院以下病理科应合理布局,保证资源最大化使用,提高基层医疗机构的病理诊断水平,开展在岗培训,完善质量控制。
　　3.4 　加强宏观指导,建立军队病理质控中心
　　军队迫切需要成立病理质控中心,对军队医院所属病理科进行医疗质量控制,提高人员素质、加强培训,狠抓基本质量管理,改善医疗环境,进行规范化管理。